Редкая и высокоагрессивная злокачественная опухоль, происходящая из клеток эндотелия сосудов.
Данный гистологический тип саркомы составляет менее 2% всех СМТ, и в основном встречается среди взрослых и пожилых пациентов.
Лечение данной нозологии в большинстве случаев достаточно затруднено, а прогноз в зависимости от локализации и степени злокачественности неблагоприятен.
Ангиосаркомы клинически и генетически – гетерогенная подгруппа сарком, и может возникать в любой части тела.
Young R.J., Brown N.J., Reed M.W. et al. Angiosarcoma. Lancet Oncol
2010;11(10):983–91. DOI: 10.1016/S1470-2045(10)70023-1
Florou V., Wilky B.A. Current and future directions for angiosarcoma
therapy. Curr Treat Options Oncol 2018;19(3):14. DOI: 10.1007/s11864-018-0531-3
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АНГИОСАРКОМЫ
В большинстве случаев патогенез АС неизвестен, однако установлено, что важную роль в трансформации доброкачественного сосудистого поражения играют множественные этиологические факторы, включающие радиацию, хронический лимфатический отек, канцерогены окружающей среды и генетические синдромы.
Радиоиндуцированные АС обычно наблюдаются у пациенток, перенесших ЛТ по поводу рака молочной железы. Однако развитие болезни может быть в любой части тела, ранее подвергшейся облучению. В целом, по сравнению с основным преимуществом ЛТ, общий риск радиоиндуцированной АС невелик.
Хронический лимфатический отек – еще один фактор риска развития АС. Подтверждена связь между длительно текущим хроническим лимфатическим отеком и АС, получившей название синдрома Стюарта–Тревеса.
Потенциальными причинами также являются паразитарные инфекции, такие как филяриатоз или болезнь Милроя, идиопатическая, врожденная, травматическая и филяриатозная лимфедема.
Почти 75% случаев АС печени не имеют определенной этиологии, но канцерогены окружающей среды являются ее наиболее распространенными известными факторами, включая мономер винилхлорида и другие промышленные материалы, ятрогенное воздействие коллоидного диоксидатория (торотраст), используемого для радиологических исследований,хроническое употребление мышьяка и андрогенов. При этом большинство случаев вызваны рисками профессионального облучения.
Около 3% первичных АС являются геноиндуцированными, геноассоциированными заболеваниями, такими как двусторонняя ретинобластома, нейрофиброматоз Реклингхаузена, болезнь Олье, болезнь Маффуци, пигментная ксеродермия, синдром Клиппеля–Треноне и т. д.
Plichta J.K., Hughes K. Radiation-induced angiosarcoma after breast-cancer treatment. N Engl J Med 2017;376(4):367. DOI: 10.1056/NEJMicm1516482
Pereira E.S., Moraes E.T., Siqueira D.M. et al. Stewart Treves Syndrome. An Bras Dermatol 2015;90(3,Suppl1):229–31. DOI: 10.1590/abd1806-
4841.20153685
Mesli S.N., Ghouali A.K., Benamara F. et al. Stewart-Treves syndrome
involving chronic lymphedema after mastectomy of breast cancer. Case Rep Surg 2017:2017:4056459. DOI: 10.1155/2017/4056459
Tripke V., Heinrich S., Huber T. et al. Surgical therapy of primary hepatic angiosarcoma. BMC Surg 2019;19(1):5. DOI: 10.1186/s12893-018-0465-5
Chaudhary P., Bhadana U., Singh R.A. et al. Primary hepatic angiosarcoma. Eur J Surg Oncol 2015;41(9):1137–43. DOI:10.1016/j.ejso.2015.04.022
Choi J.H., Ahn K.C., Chang H. et al. Surgical treatment and prognosis of angiosarcoma of the scalp: A retrospective analysis of 14 patients in a Single Institution. Biomed Res Int 2015;2015:321896. DOI: 10.1155/2015/321896
Tran Minh M., Mazzola A., Perdigao F. et al. Primary hepatic angiosarcoma and liver transplantation: radiological, surgical, histological findings and clinical outcome. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2018;42(1):17–23. DOI:10.1016/j.clinre.2017.02.006
Blatt J., Finger M., Price V. et al. Cancer risk in Klippel–Trenaunay syndrome. Lymphat Res Biol 2019;17(6):630–6. DOI: 10.1089/lrb.2018.0049.
КЛИНИКА АНГИОСАРКОМЫ
С учетом особенностей происхождения АС может развиться в любой части тела. Наиболее частыми локализациями являются кожные покровы (около 60 % случаев), особенно в области головы и шеи, также могут поражаться мягкие ткани, висцеральные органы, кости и забрюшинное пространство. Ангиосаркомы в редких случаях могут возникать в крупных кровеносных сосудах и сердце. Согласно эпидемиологическим данным АС имеет одинаковое распределение по полу и может развиться в любом возрасте. Однако отмечается предрасположенность АС кожи среди пожилых мужчин со средним возрастом от 60 до 70 лет.
Заболевание обладает агрессивным характером с тенденцией к отдаленному метастазированию (23 %), чаще всего в легкие и головной мозг, что является неблагоприятным прогнозом.
Общие клинические проявления многообразны и зависят от механической компрессии окружающих органов и тканей, так, например, при локализации в брюшной полости возможны дискомфорт в животе, тошнота, рвота и нарушение функции кишечника. При локализации на коже АС может проявляться в виде одиночных или множественных голубоватых или красных узелков, часто изъязвляться или кровоточить. Ангиосаркома печени обычно проявляется болью в правом верхнем квадранте живота, желтухой и утомляемостью. При поражении легких и других висцеральных органов могут наблюдаться выпот (плеврит, асцит) или одышки.
- Khan J.A., Maki R.G., Ravi V. Pathologic angiogenesis of malignant vascular sarcomas: implications for treatment. J Clin Oncol 2018;36(2):194–201. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.9812
- Yadav U., Mangla A. Primary pericardial angiosarcoma: case report and review of treatment options. Ecancermedicalscience 2020;14:1056. DOI: 10.3332/ecancer.2020.1056
- Lahat G., Dhuka A.R., Hallevi H. et al. Angiosarcoma: clinical and molecular insights. Ann Surg 2010;251(6):1098–106. DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181dbb75a
- Mullin C., Clifford C.A. Histiocytic sarcoma and hemangiosarcoma update. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2019;49(5):855879. DOI: 10.1016/j.cvsm.2019.04.009
- Omiyale A.O., Carton J. Clinical and pathologic features of primary angiosarcoma of the kidney. Curr Urol Rep. 2018;19(2):4. DOI: 10.1007/s11934-018-0755-6
- Shon W., Billings S.D. Cutaneous malignant vascular neoplasms. Clin Lab Med 2017;37(3):633–46. DOI: 10.1016/j.cll.2017.06.004
- Miller R., Mudambi L., Vial M.R. et al. Radiation-induced angiosarcoma as a cause of pleural effusion. Am J Respir Crit Care Med 2017;196(4):e10–e11. DOI: 10.1164/rccm.201702-0442IM
- Seo C.J., Lek S.M., Tan G.H.C. et al. Radiation-associated peritoneal angiosarcoma. BMJ Case Rep. 2017;2017:bcr2016217887. DOI: 10.1136/bcr-2016-217887
ДИАГНОСТИКА И ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ АНГИОСАРКОМЫ
По морфологическим характеристикам АС варьируют от высокодифференцированных до низкодифференцированных. При высокодифференцированной АС обнаруживаются многочисленные нерегулярные сосудистые каналы, выстланные эндотелиальными клетками. При низкодифференцированных вариантах могут быть обнаружены веретенообразные, полигональные, эпителиоидные и примитивные круглые клетки с повышенной митотической активностью и плохо сформированными сосудистыми пространствами. Из-за гетерогенных особенностей цитоархитектоники при низкодифференцированных опухолях гистологическая идентификация АС затруднена.
Иммуногистохимическое исследование играет решающую роль в постановке диагноза АС. Ангиосаркомы обычно экспрессируют эндотелиальные маркеры, включая антиген, родственный фактору VIII (фактор VIIIRA), CD31, CD34 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Среди этих маркеров CD31 является наиболее распространенным, он экспрессируется более чем в половине случаев. При этом экспрессия цитокератина, определяемая в эпителиоидных АС, приводит к затруднениям в постановке правильного диагноза в дифференциальном ряде с низкодифференцированными карциномами. Постановка меланоцитарных маркеров (S-100, HMB-45 и антиген меланомы) обязательна для исключения меланомы.
Цитогенетически АС характеризуется активацией сосудисто-специфических рецепторных тирозинкиназ, таких как TIE1, KDR, TEK и FLT1. Генетические мутации большинства первичных АС остаются неустановленными. Было подтверждено, что гены ангиогенеза играют ключевую роль во вторичных АС, включая амплификацию гена MYC, мутацию рецептора протеинтирозинфосфатазы типа B (PTPRB) и фосфолипазы C гамма 1 и т. д.
Амплификация протоонкогена MYC, расположенного на хромосоме 8q24, характерна для вторичных АС. В некоторых исследованиях амплификация гена MYC была связана с воздействием ультрафиолета и солнечного света и была обнаружена более чем в 80 % случаев радиационно-индуцированных АС. Исследования показали, что амплификация MYC была представлена только во вторичных АС и ни в одном из случаев первичной АС. В недавно опубликованных данных исследования небольшой серии случаев первичной кожной АС избыточная экспрессия MYC выявлена в 9 из 38 (24 %) случаев.
Амплификация гена FLT4 присутствует примерно в 25 % вторичных АС наряду с амплификации MYC и вызывает высокую экспрессию мРНК FLT4. На основании этого открытия FLT4 может быть потенциальной терапевтической мишенью для вторичных АС.
Перестройки в гене CIC, супрессора транскрипции, находящегося на хромосоме 19q13.1, отмечены у 9 из 98 (9 %) пациентов с первичной кожной АС. Кроме того, сообщалось о мутациях PTPRB и PLCG1, двух генов, сигнализирующих ангиогенез, как о новых терапевтических мишенях при вторичной АС
- Patel S.D. Med Sci Monit 2014;20:103–9.
- Marušić Z. Surg Pathol Clin 2017;10(2):345–66.
- Chen Y. Diagnostics (Basel). 2020;10(10):776.
- Wang L. Oncol Lett 2017;14(5):5370–8.
- Ohsawa M. Cancer. 1995;75(12):2867–74.
- Habeeb O. Surg Pathol Clin 2019;12(1):35–49.
- Fraga-Guedes C. Breast Cancer Res Treat 2015;151(1):131–40.
- Nguyen L. Genes (Basel) 2017;8(4):116.
- Huang S.C. Am J Surg Pathol 2016;40(5):645–55.
- Shon W. Mod Pathol 2014;27(4):509–15.
- Cornejo K.M. Hum Pathol 2015;46(6):868–75.
- Behjati S. Nat Genet 2014;46(4):376–9.
ЛЕЧЕНИЕ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ АНГИОСАРКОМЫ
Из-за редкости заболевания и отсутствия проспективных исследований оптимальная стратегия лечения АС все еще не определена. Текущие варианты лечения включают хирургию, ЛТ и ХТ. Результаты лечения значительно различаются и зависят от локализации, размера, резектабельности и типа опухоли. Кроме того, в настоящее время таргетные препараты и иммунотерапия изучаются как перспективные методы лечения АС.
До сих пор радикальное хирургическое вмешательство остается краеугольным камнем среди всех методов лечения АС.
Как правило, только радикальная операция с отрицательными краями резекции на самых ранних этапах может обеспечить наилучший прогноз при АС. Но из-за сложности достижения отрицательного края резекции даже после обширной операции частота местных рецидивов и отдаленных метастазов в этих случаях достигает 30–100 %, что чаще всего связано с локализацией опухоли.
Для снижения риска местного рецидива часто применяется адъювантная ЛТ, данная комбинация (операция + ЛТ) улучшает результаты лечения и выживаемость.
- Tsunematsu S. Intern Med 20181;57(5):687–91.
- Li G.Z. Ann Surg 2017;265(4):814–20.
- Ishida Y. Curr Opin Oncol 2018;30(2):107–12.
- Huang I.H. Oncol Lett 2016;11(5):3218–22.
Хотя операция по-прежнему считается наиболее надежным методом лечения АС, она может быть противопоказана некоторым пожилым пациентам и имеет высокую частоту рецидивов в зависимости от локализации опухоли.
За последние три десятилетия с развитием технологий ЛТ показала тенденцию к улучшению результатов лечения АС. Несмотря на ограниченные ретроспективные и проспективные данные, текущие исследования подтверждают, что ЛТ значительно снижает риск послеоперационного рецидива и эффективна для неоперабельных пациентов с АС.
Самостоятельно ЛТ часто используется при таких нерезектабельных локализациях АС, как голова и шея. Согласно данным серии исследований более высокие дозы (>70 Гр) могут улучшить локальный контроль и ОВ при лечении только ЛТ. Тем не менее ни одно официальное наблюдательное исследование не показало, что только ЛТ при АС является достаточным и эффективным методом лечения. В некоторых ретроспективных исследованиях 5-летняя выживаемость в группе комбинированной терапии (где после операции была приведена адъювантная ЛТ) лучше, чем в группе только хирургического вмешательства.
Ни одно исследование не показало явной пользы от АХТ, однако из-за агрессивного характера АС АХТ может привнести некоторое улучшение результатов лечения после операции или ЛТ. НАХТ может быть рассмотрена для пациентов с большими размерами опухоли, когда достижение отрицательных краев резекции может быть затруднительным. Основными режимами периоперационной ХТ является доксорубицин ± ифосфамид и комбинация гемцитабина с доцетакселом. У пациентов с местно-распространенной АС кожи небольшие ретроспективные исследования показали преимущество еженедельного добавления паклитаксела к ЛТ для улучшения локального контроля и увеличения выживаемости.
Также недавние исследования продемонстрировали преимущества и безопасность использования протонной ЛТ в сочетании с ХТ при АС сердца, что опять же подтверждает важность локализации опухоли
- Shustef E. J Clin Pathol 2017;70(11):917–25.
- Dossett L.A. Curr Probl Cancer 2015; 39(4):258–63
- Hata M. Anticancer Res 2018;38(3):1247–53.
- Suzuki G. In Vivo 2016;30(6):921–6.
- Fujisawa Y. Front Oncol 2018;8:46.
- Mangla A. Thorac Cancer 2021;12(7):1131–3.
ЛЕЧЕНИЕ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ ИЛИ НЕОПЕРАБЕЛЬНОЙ АНГИОСАРКОМЫ
Цитотоксическая ХТ остается основным методом лечения при диссеминированных АС. В целом основными химиотерапевтическими препаратами являются таксаны, гемцитабин, доксорубицин и ифосфамид. Ввиду пожилого возраста многих пациентов с АС применение ХТ ограничено сопутствующими заболеваниями и риском токсичности препаратов.
Недавний объединенный анализ данных пациентов с АС из 11 проспективных клинических исследований EORTC по оценке эффективности схем на основе антрациклинов в первой линии показал, что при АС имеются сходные результаты с другими СМТ.
Кроме того, комбинация доксорубицина и ифосфамида продемонстрировала лучшую выживаемость по сравнению с монотерапией антрациклинами.
Паклитаксел – активная опция монотерапии АС у пациентов пожилого возраста и часто используется в 1-й или 2-й линии при диссеминированном процессе. Около 90 % пациентов, страдающих АС кожи головы, достигли положительного ответа при еженедельном приеме паклитаксела, медиана ВБП составила 5 мес. Согласно результатам клинического исследования G. Apice и соавт. у пациентов моложе 75 лет с распространенными или метастатическими АС еженедельная терапия паклитакселом является эффективной опцией с медианой ОВ 18,6 мес и хорошей переносимостью. Лечение проводится до стойкого полного ответа, прогрессирования заболевания или развития серьезных НЯ.
Хотя до сих пор существуют разногласия относительно оптимального выбора и последовательности ХТ на основе антрациклинов и таксанов, метод по-прежнему считается активным и часто рекомендуется при лечении АС. Суммарно проводится до 6–8 курсов ХТ с антрациклинами и до 10–12 курсов комбинации доцетаксела и гемцитабина.
- Florou V. Curr Treat Options Oncol 2021;22(7):61.
- De Felice F. Oral Oncol 2018;82:48–52.
- Young R.J. Eur J Cancer 2014;50(18):3178–86.
- Fata F. Cancer 1999;86(10):2034–7.
- Apice G. Sarcoma 2016;2016:6862090.
- Lebellec L. BMC Cancer 2018;18(1):963.
- Ray-Coquard I.L. J Clin Oncol 2015;33(25):2797–802.
При прогрессировании на фоне ХТ или при наличии противопоказаний проводится терапия таргетными препаратами. VEGF остается значимым ангиогенным фактором, гиперэкспрессия которого выявляется при различных подтипах сарком, включая АС. Ингибиторы тирозинкиназ были внедрены в таргетную терапию АС за счет подавления сигнального пути VEGF/VEGFR. В клиническим исследовании II фазы N. Penel и соавт. была подтверждена эффективность сорафениба, низкомолекулярного ингибитора B-RAF и VEGFR.
Другой мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ – пазопаниб, ингибирующий VEGFR, PDGFR со значительной супрессивной активностью. При таргетной терапии лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития серьезных НЯ.
Проспективное исследование II фазы по оценке эффективности бевацизумаба не показало никаких преимуществ. Недавние данные свидетельствуют о том, что ингибиторы иммунных контрольных точек могут быть активны у пациентов с АС.
- Kieran M.W. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(12):a006593.
- Cuppens T. Sarcoma 2015;2015:243298.
- Maki R.G. J Clin Oncol 2009;27(19):3133–40.
- Penel N. Target Oncol 2014;9(3):273–7.
- Hoang N.T. Cancer Manag Res 2018;10:1089–114.
- Ravi V. J Natl Compr Canc Netw 2016;14(5):499–502.
- Young R.J. Memo 2017;10(4):190–3.
- Florou V. J Immunother Cancer 2019;7(1):213.
ПРОГНОЗ ПРИ АНГИОСАРКОМАХ
Пятилетняя выживаемость при АС составляет около 35 %. Даже при локализованном операбельном заболевании, с отрицательными краями резекции только 60 % пациентов выживают через 5 лет (медиана выживаемости 7 мес).
Пожилой возраст, диссеминированная стадия опухолевого процесса и плохой соматический статус пациента являются факторами плохого прогноза.
В дополнение к этому атипичные локализации АС, такие как печень и сердце, и АС, индуцированная ЛТ, также имеют очень плохой прогноз
- Fayette J. Ann Oncol 2007;18(12):2030–6.
- Abraham J.A. Ann Surg Oncol 2007;14(6):1953–67.
- Mangla A. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2023
- Eitan T. Int J Part Ther 2020;6(3):13–8.