Подготовил врач ординатор 2 года обучения, кафедра онкологии НМИЦ им. Н.Н. Блохина – Мамонова А.А.

Редактор – к.м.н. Тарарыкова А.А.

Gaidzik VI, Mayer-Steinacker R, Wittau M, Schultheiß M, V Baer A, Oehl-Huber K, Dahlum S, Fischer A, Gerstenmaier U, Seufferlein T, Buck A, Beer A, Thaiss W, Möller P, Döhner H, Siebert R, Marienfeld R, Barth TFE. Desmoplastic Small Round Cell Tumors: Clinical Presentation, Molecular Characterization, and Therapeutic Approach of Seven Patients. Sarcoma. 2024 Oct 8;2024:5036102. doi: 10.1155/2024/5036102. PMID: 39411551; PMCID: PMC11479773.

ДМКО является высоко агрессивной редкой опухолью мезенхимального происхождения и имеет плохой прогноз. Чаще выявляется у мужчин (90%). В данной статье рассмотрены 7 пациентов, 6 из которых – мужчины. Пациенты с данным гистотипом опухоли были набраны в течение 2-х лет.

На данный момент нет четких рекомендаций по лечебной тактике ДМКО. Опухоль часто представлена в виде масс в брюшной полости, намного реже в грудной полости. Характерно бурное разрастание в брюшной полости, сопровождающееся асцитами. Возможно сдавление соседних внутренних органов. При макроскопическом исследовании образование представлено в виде сероватого, белого, плотного узла с многочисленными включениями. Размерность варьируется от 2 до 40 сантиметров. Отмечается высокая биологическая агрессия, обширный инвазивный рост, склонность к раннему метастазированию, что определяет плохой прогноз заболевания и высокую летальность. Медиана возраста на момент постановки диагноза – 24.8 года. Заболевание характеризуется транслокацией хромосомы t(11;22)(p13;q2) гена EWSR1 на 22q12.2 и 11p13 гена опухоли Вильмса 1 (WT1), включающей различные геномные ошибки.

У всех семи пациентов подтвердили перестройку гена EWSR1, характерную для ДМКО (транслокация t(11;22)(p13;q12)), также у всех подтвердился классический иммуногистохимический профиль ДМКО:

·                    Vimentin (VIM3B4): положительный.

·                    Desmin (характерная «точечная» окраска в цитоплазме): положительный.

·                    WT1 (C-терминальный участок): положительный.

·                    CD56: положительный.

·                    Цитокератины (CK8/18): положительные.

Важный дополнительный результат – Cyclin D1 (циклин D1) оказался экспрессирован во всех семи образцах (у части пациентов – подтверждение генного прироста/амплификации в области CCND1). Также в большинстве образцов обнаружили экспрессию CDK4, CDK6, ретинобластомного белка (Rb) и его фосфорилированной формы (pRb), что указывает на нарушение регуляции клеточного цикла.

Для выявления потенциальных молекулярных терапевтических целей проводился NGS-анализ (секвенирование нового поколения) и OncoScan (SNP-микрочипы)

Анализ по 160-генной панели (NGS) был выполнен на шести из семи материалах опухолей. У четырёх пациентов нашли патогенные/вероятно патогенные варианты (класс 4 или 5 по классификации ACMG):

·                    KIT (p.M541L) – у трёх пациентов (уровень аллельного покрытия в диапазоне 4–34%).

·                    PIK3CA (p.Y1021C) – у одного из них (аллельная доля 25,5%).

·                    HNF1A (p.P291fs) – у одного пациента (аллельная доля 4,5%).

У остальных двух пациентов из шести, где проводился NGS, не было выявлено значимых мутаций по данной панели.

OncoScan был проведён трем пациентам и выявил характерные номерные аберрации (приросты и делеции хромосомных участков):

·                    У двух пациентов обнаружен прирост/амплификация в области 11q13.2-q13.3, включающей ген CCND1, а также FGF3/FGF4/FGF19.

·                    У одного пациента – прирост хромосомы 5 (участки с генами PDGFRB, FGFR4 и др.), которые также часто дерегулированы при ДМКО.

Итого наибольший интерес с точки зрения таргетной терапии представляют:

·                    Дерегуляция путей FGFR/PDGFR/KIT.

·                    Дерегуляция пути CCND1-CDK4/6-Rb (циклин D1 экспрессировался во всех семи случаях, а у некоторых обнаружена копийная амплификация CCND1).

На сегодняшний день стратегия лечения состоит из комбинированных терапевтических концепций, включая оперативные вмешательства, интенсивную химиотерапию (комбинации на основе антрациклинов, алкилирующих агентов, платины и т. д.) и радиотерапию; для некоторых пациентов хирургическое вмешательство сочетается с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC) доксорубицином. Радикальные оперативные вмешательства ассоциированы с увеличением выживаемости данной группы пациентов. К сожалению, у большинства пациентов на момент диагноза уже имеется распространённый процесс.

ДМКО характеризуется десмин-положительными небольшими круглыми опухолевыми клетками, окруженными десмопластической соединительной/волокнистой тканью, которую авторы статьи также наблюдали в образцах пациентов. Предполагается, что данная десмопластическая ткань является одной из причин, из-за которой эти опухоли не реагируют на стандартные методы лечения

В последние годы начали появляться целевые/таргетные терапевтические подходы из-за повышенного интереса к перестройке EWSR1, как потенциальной мишени в лечении. Данный тип аберраций является маркером агрессивной формы течения этого заболевания и ассоциирован с высоким риском рецидива. Выявляется образование химерных конструкций между геном EWSR1, являющимся членом семейства генов, кодирующих белки TET (или TLS/EWS/TAF15), и генами семейства ETS (E26 – transformation-specific), кодирующими группу транскрипционных факторов, члены которой участвуют в регуляции клеточного цикла, миграции и пролиферации клеток, апоптоза и ангиогенеза. Это приводит к активации многих сигнальных путей, которые, как известно, участвуют в канцерогенезе, например, тромбоцитарного фактора роста (PDGF), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), пути инсулинового фактора роста (IGF)-1 или восстановления повреждений ДНК). Лекарственные препараты, представляющие интерес, — это ингибиторы мультитирозинкиназы (TKI), такие как пазопаниб, иматиниб и сорафениб, или в сочетании с другими агентами, такими как ингибиторы mTOR.

В данной работе у каждого из 7 пациентов применили 5 линий системной терапии в среднем (от 3 до 8). В первую линию 6 из 7 пациентов получили стандартную химиотерапию:

·                    Схема для саркомы Юинга (4–6 циклов).

·                    Схема CWS (до 10 циклов).

·                    Схема PEB (4 цикла).

·                    Карбоплатин/Паклитаксел (1 цикл у одного больного).

Один пациент получил адъювантную химиотерапию (EIP) после первичной резекции. Итог по первой линии у большинства пациентов – частичные ответы (PR) или стабилизация (SD), у одного пациента достигнута полная ремиссия (CR) почти на 2 года, но у остальных прогрессия заболевания возникла достаточно быстро.

В последующие линии использовались разные комбинации химиопрепаратов: ифосфамид+доксорубицин, темсиролимус+иринотекан/винорелбин, трабектедин, гемцитабин, паклитаксел/карбоплатин, трофосфамид, идрамицин и т. п. Часто добавлялись/пробовались таргетные препараты:

·                    Пазопаниб (n=7) – назначали всем пациентам, как правило, при прогрессировании. Средняя продолжительность без прогрессирования ~4 месяца, максимум 11 месяцев у отдельного пациента.

·                    Иммунотерапия (ниволумаб) – 1 пациент; отсутствовал значимый эффект (быстрое ухудшение). Была обнаружена экспрессия PD-1, что послужило обоснованием для терапии ниволумабом

·                    Ингибиторы mTOR (темсиролимус) – в комбинации с химиопрепаратами у трёх пациентов (стабилизация или скромное удлинение PFS).

·                    Ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб) – наиболее интересная часть исследования.

o        На основании того, что у 2 пациентов обнаружена амплификация CCND1, а у всех 7 – иммуноэкспрессия Cyclin D1, авторы назначили палбоциклиб 4 больным (при согласовании с этическим комитетом и страховой).

o        Медиана длительности терапии палбоциклибом до прогрессирования составила ~4,5 месяца (1–8 месяцев).

o        Показательно, что у трёх из четырёх больных соотношение «PFS2/PFS1» превышало 1,3, то есть новое лечение приносило клиническую выгоду дольше, чем предыдущее.

·                    Иматиниб у одного пациента (была мутация KIT p.M541L), но эффект длился всего 1 месяц.

·                    Комбинация CXCR4-таргетной радиотерапии ([90Y]-Pentixather) + аутологичная трансплантация стволовых клеток – 1 пациент. После этого он также недолго получал палбоциклиб.

В качестве локального контроля 5 из 7 пациентов перенесли как минимум одну большую операцию (трое – две операции). Локальную радиотерапию применяли у трёх пациентов с паллиативной целью (снятие болевого синдрома, сдавления и т. п.).

Основная цель исследования показать комплексный подход к диагностике (морфология, иммуногистохимия, FISH, NGS, OncoScan) и к лечению (конвенциональная химиотерапия, таргетные препараты, хирургические вмешательства, радиотерапия) у больных ДМКО. ДМКО – крайне редкая и агрессивная саркома (средняя 5-летняя выживаемость, по данным литературы, около 10–15%); к моменту постановки диагноза у большинства больных уже имеется обширный опухолевый процесс с метастазами. Подход к ДМКО должен быть комбинированным и проходить в специализированных центрах, где доступна расширенная диагностика (NGS, OncoScan, FISH) и имеется опыт сочетания различных схем химио- и таргетной терапии, а также повторных хирургических вмешательств.

Авторы демонстрируют, что комбинация интенсивной химиотерапии, хирургического вмешательства (иногда повторного), лучевой терапии и таргетного лечения (TKI, ингибиторы mTOR, ингибиторы CDK4/6) способна у некоторых пациентов на время стабилизировать болезнь. При этом у части пациентов выявляются специфические генетические дерегуляции (например, CCND1, KIT, PDGFR, FGFR4), которые в перспективе могут быть использованы для более адресного воздействия. Однако нужно больше данных и проспективных исследований, чтобы утвердить оптимальные лечебные схемы и повысить выживаемость пациентов с ДМКО. В реестре опухолей мягких тканей, костей и кожи на момент обзора статью выло внесено 8994 случая, из них только 1 случай (0,01%) приходится на ДМКО. Что подтверждает сложность сбора информации о данном редком подтипе.

Ключевые моменты статьи:

1.                 Перестройка EWSR1::WT1 – главный драйвер: диагностический маркер.

2.                 Циклин D1 – экспрессирован у всех 7 пациентов, у двух обнаружен геномный прирост CCND1.

3.                 Длительность стабилизации на пазопанибе – до 11 месяцев (максимум).

4.                 Палбоциклиб – от 1 до 8 месяцев контроля опухоли (медиана 4,5).

5.                 Комбинированное – решающее значение для хотя бы временного контроля опухоли.