Эпителиоидная гемангиоэндотелиома (ЭГЭ/ЕНЕ)
представляет собой крайне редкую сосудистую саркому, обычно проявляющуюся как злокачественное новообразование низкой степени злокачественности, несмотря на высокую склонность к системному поражению. Степень неопределенности в выборе наиболее подходящего лечения пациентов с ЭГЭ высока, варианты лечения различаются, все это, вместе с внедрением новых методов лечения непоследовательно во всем мире (!) приводит к субоптимальным результатам для многих пациентов. Кроме того, в настоящее время не существует одобренных активних системных препаратов конкретно для EHE, которая обычно невосприимчива к противоопухолевым препаратам, используемым при СМТ.
В декабре 2020 года ESMO обновило свои клинические рекомендации по саркомам и признало особую потребность в глобальном консенсусе в отношении ведения пациентов с ЕНЕ. Было проведено совещание, в котором приняли участие эксперты нескольких специальностей по ЕНЕ из Европы, Северной Америки и Азии, при участии пациентской организации ЕНЕ и SPAEN.... Начнем с рекомендаций, одобренных на данном совещании, и продолжим по нарастающей.
ЕНЕ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ... В ЧЕМ ПРОБЛЕМА ..??
Качество и количество достоверной и доступной информации для ЕНЕ на порядок ниже, чем при других распространенных видов рака, как, собственно, и для всех ультра редких сарком.
Рандомизированных исследований II или III фазы никогда не проводилось, и доступны результаты только двух исследований II фазы. В настоящее время проводятся только два проспективных исследования, целеноправленно посвященных ЕНЕ - эрибулин и траметиниб (NCT03331250 и NCT03148275).
Таким образом, текущая клиническая практика основана в основном на анализе ретроспективных серий случаев или отдельных клинических случаев, в которых патоморфологический диагноз часто не подтверждался опытным саркомным морфологом, а молекулярное тестирование было недоступно. Многие из этих ретроспективных данных были опубликованы до выявления характерных для ЕНЕ слияний генов, содержащих регулятор транскрипции 1 (WWTR1) и связывающий кальмодулин активатор транскрипции 1 (CAMTA1) или Yes-ассоциированный белок 1 (YAP1) и фактор транскрипции E3 (TFE3).
Поэтому надо учитывать некоторую степень неопределенности во время принятия решения в тактике лечения крайне редких видов рака...
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ EHE И ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЯ
Частота заболеваемости ЕНЕ составляет примерно 0,038 на 100 000 в год (!) , а распространенность <1 на 1 000 000 (!!), с небольшим преобладанием встречаемости у женщин. Пик заболеваемости приходится на 4-5 декаду жизни, ЕНЕ крайне редко встречается у детей.
Заболевание может возникать в любой части тела и иметь различные проявления, включая солитарное (т. е. локализованное заболевание, характеризующееся единичным опухолевым поражением), местно-распространенное (т. е. заболевание с мультифокальным поражением одного органа или множественными поражениями одного анатомического отдела) или иметь отдаленные метастазы (т.е. заболевание с поражением нескольких органов). Относительная частота таких проявлений в настоящее время неизвестна. Солитарное поражение обычно характерно для в мягких тканей. Происхождение из кровеносного сосуда обнаруживается примерно в 50% случаев. Моноклональное происхождение мультифокальной ЕНЕ, по крайней мере, в печени, было установлено с помощью анализа граничных значений WWTR1-CAMTA1, что указывает на развитие мультифокального поражения за счет распространения одного первичного злокачественного клона клеток.
Клиническая картина на момент постановки диагноза весьма разнообразна. Первоначально диагноз может быть случайно выявленным у пациентов с полным отсутствием каких-либо симптомов. Наиболее распространенными симптомами являются, как и для всех СМТ, являются боль (40%), пальпируемое образование (6–24%) и потеря веса (9%). Ангиоцентрическая ЕНЕ может проявляться признаками и симптомами венозной обструкции.
ВОЗМОЖНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЕНЕ
Имеющиеся данные о прогностических факторах при локализованной и распространенной ЕНЕ весьма ограничены и являются только (!) ретроспективными... В большинстве случаев интерпретация этих данных затруднена из-за отсутствия стандартных диагностических критериев.
Нет четко подтвержденных патоморфологических/молекулярных прогностических факторов для ЕНЕ. Были предложены системы классификации, основанные на сочетании митотической активности и размера опухоли, или клеточной атипии и размера опухоли, но их прогностическая ценность нуждается в подтверждении. Имеются достаточно противоречивые выводы относительно прогностического значения подтипа перестройки гена, а недавно была предложена негативная для прогноза роль экспрессии синаптофизина.
Пожалуй, единственными прогностическими факторами в настоящее время по большей части являются степень распространенности заболевания при постановке диагноза (размер опухоли или наличие метастазов) и наличие, а также степень проявления, симптомов. Например, серозное поражение с выпотом или без него – в таком случае, ожидаемая выживаемость колеблется от 1 до 11 месяцев. Прогностическое значение локорегионарных метастазов (т.е. мультифокальным поражение одного органа или множественное поражение одного анатомического отдела) по сравнению с отдалёнными метастазами все еще остается спорным.
Клиническое течение метастатической ЕНЕ может быть чрезвычайно вариабельным: от высокодифференцированного злокачественного новообразования до низкодифференцированной саркомы.
EHE может проявляться такими симптомами, связанными с опухолью, как лихорадка, потеря веса и утомляемость. Их наличие, по-видимому, коррелирует с худшим качеством жизни и выживаемостью. Те же симптомы могут возникать и во время наблюдения. Наличие серозного поражения/выпота, потери веса, лихорадки, утомляемости и связанного с опухолью болевого синдрома следует тщательно фиксировать и искать причину. Последние данные указывают, что беременность и период лактации по видимому не влияют на течение мультифокальной ЕНЕ.
Что касается гематологических или биохимических маркеров: анемия является единственным признанным отрицательным прогностическим фактором. Прогностическая значимость воспалительных и гормональных циркулирующих биомаркеров в настоящее время изучается.
В настоящее время многие саркомные центры используют последовательную визуализацию ( т.е. динамическое наблюдение) в качестве оценки динамики роста как фактора агрессивности и потенциальной подсказки на дальнейшее течение заболевания...
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЕНЕ
EHE представляет собой злокачественную опухоль сосудистого происхождения, для которой характерны популяция эпителиоидных клеток эндотелия в характерной миксогиалиновой строме и слияние генов WWTR1-CAMTA1 (90%) или YAP1-TFE3 (10%). Сообщалось о редких транслокациях WWTR1 с участием других генов-партнеров, отличных от CAMTA1.
Настоятельно рекомендуется иммуногистохимическая или молекулярная оценка WWTR1-CAMTA1 и/или YAP1-TFE3 для подтверждения диагноза и исключения других схожих опухолей, таких как ангиосаркома и эпителиоидная гемангиома.
В частности, ИГХ исследование САМТА1 является хорошим суррогатом для обнаружения транслокации, тогда как TFE3 менее специфичен, и поэтому при подозрении во втором случае предпочтительно молекулярное подтверждение.
В настоящее время ни одна из транслокаций, идентифицированных в EHE, не является потенциальной мишенью для лечения. Их идентификация в настоящее время не имеет прогностической или предсказывающей ценности и не может быть использована для стратификации лечения.
Пересмотр гистологического материала (второе мнение!) настоятельно рекомендуется, если диагноз был поставлен за пределами референсного саркомного центра.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЕНЕ
Макроскопически размер опухоли может варьировать от небольших узелков до крупных образований. Поверхность разреза белая и твердая. Морфологически ЕНЕ чаще всего состоит из эпителиоидных клеток, организованных в пряди, тяжи или плотные гнезда, демонстрирующих стекловидную эозинофильную цитоплазму, часто с цитоплазматическими вакуолями, расположенными в отчетливой миксогиалиновой строме. Обычно наблюдаются низкая митотическая активность и легкая ядерная атипия. EHE, связанная со слиянием YAP1-TFE3, состоит из эпителиоидных неопластических клеток с более обильной яркой эозинофильной цитоплазмой, часто организованной в сплошной паттерн роста, но с по крайней мере фокально однозначными вазоформирующими признаками, обычно не наблюдаемыми при EHE ассоциированной с WWTR1-CAMTA1.
Приблизительно в 10% случаев ЕНЕ отмечается характерная выраженная ядерная атипия с отчетливыми ядрышками, фокальным солидным ростом, очагами некроза и более высокой митотической активностью (более 2 митозов на 10 полей зрения при большом увеличении). Эти особенности связаны с более агрессивным поведением. Однако стоит помнить, что отсутствуют четкие морфологические критерии, позволяющие различать варианты ЕНЕ с более или менее благоприятным прогнозом.
ИММУНОФЕНОТИП И МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПРОФИЛЬ ЕНЕ
Иммуногистохимически EHE последовательно экспрессирует маркеры эндотелиальной дифференцировки, такие как CD31, ERG, CD34 и FLI-1. Очаговая цитокератиновая иммунопозитивность наблюдается в менее 30% случаев. Лишь изредка экспрессия маркеров эпителиальной дифференцировки может быть сильной и диффузной. Как следствие слияний WWTR1-CAMTA1 и YAP1-TFE3 постоянно наблюдается ядерная экспрессия CAMTA и TFE3, соответственно. Однако экспрессия TFE3 менее специфична, чем CAMTA1.
До 90% случаев EHE содержат транслокацию t(1;3)(p36.3;q25), приводящую к слиянию гена WWTR1-CAMTA1, тогда как меньшая подгруппа демонстрирует альтернативную генетическую аберрацию, представленную t(X;11) (p11; q22). Эта транслокация приводит к слиянию YAP1-TFE3. Пациенты с YAP1-TFE3, как правило, моложе, чем пациенты с WWTR1-CAMTA1. Можно увидеть и другие редкие слияния.
Транслокация присутствует независимо от анатомической локализации и клинического поведения. Белок WWTR1 (также называемый TAZ) является одним из двух конечных эффекторов пути Hippo. WWTR1 и YAP оба выполняют проонкогенную транскрипционную функцию. Слияние WWTR1 с CAMTA1 приводит к нарушению регуляции пути Hippo, так что WWTR1-CAMTA1 постоянно находится в ядре, вызывая при этом онкогенную трансформацию.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОШИБКИ ПРИ ЕНЕ
Основной дифференциальный диагноз проводится с первичными или метастатическими карциномами. Тем не менее, постоянная экспрессия маркеров эндотелиальной дифференцировки является полезным диагностическим ключом. Однако панцитокератин может экспрессироваться фокально при ЕНЕ, что еще больше увеличивает диагностическую неопределенность.
При ЕНЕ плевры другим дифференциальным диагнозом является злокачественная мезотелиома. Экспрессия кальретинина и WT1, а также отсутствие маркеров эндотелиальной дифференцировки, как правило, позволяют поставить точный диагноз.
Эпителиоидная саркома (ЭС) так же может войти в дифференциальную диагностическую панель. Фактически, в дополнение к эпителиоидной морфологии, ЭС может иметь общую с EHE экспрессию сосудистых маркеров, таких как CD34 и, реже, ERG. Тем не менее, CD31 постоянно отрицателен, и потеря ядерной экспрессии INI1 почти всегда наблюдается при EС.
Когда EHE демонстрирует более выраженную цитологическую атипию и клеточность, необходимо исключить эпителиоидную ангиосаркому. Наличие поразительной цитологической атипии, повышенного числа митозов, а также наличие сплошного или пластинчатого типа роста является ценным диагностическим ключом. Важно отметить, что экспрессия CAMTA1 или TFE3 никогда не наблюдалась при ангиосаркоме.
Псевдомиогенная гемангиоэндотелиома (ПЭ) является еще одним дифференциальным диагнозом. В отличие от ЭГЭ, ПЭ в большинстве случаев демонстрирует веретенообразную цитоморфологию, а не эпителиоидную, и в ней отсутствуют цитоплазматические вакуоли. Отмечается общая с ЕНЕ экспрессия эндотелиальных антигенов, но (!) в отличие от ЕНЕ, псевдомиогенная гемангиоэндотелиома обычно экспрессирует FOSB из-за связанного с FOSB слияния и негативна в отношении CAMTA1 и TFE3.
МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПРИ ЕНЕ
Базовая оценка распространенности EHE состоит из визуализации всего тела, включая головной мозг, с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) или комбинации обоих методов (например, КТ грудной клетки и МРТ брюшной полости/всего тела). МРТ всего тела или ПЭТ/КТ всего тела (включая конечности) в зависимости от местных ресурсов рекомендуется для выявления поражения костей или одномоментной оценки распространения заболевания. Если МРТ всего тела или ПЭТ/КТ недоступны, рекомендуется выполнить сканирование костей, чтобы исключить их поражение. Как правило, для мониторинга состояния заболевания любое релевантное рентгенологическое исследование, положительное (те определяющее заболевание) на исходном уровне, следует повторять во время лечения или наблюдения.
Даже при отсутствии проспективных исследований по радиологической оценке ЕНЕ КТ грудной клетки, брюшной полости и таза является предпочтительным методом визуализации из-за его доступности и оптимальной оценки заболевания.
МРТ рекомендуется для оценки первичного локализации в мягких тканях, и его следует рассматривать для мониторинга и оценки динамики поражения печени и костей.
Поглощение ФДГ на ПЭТкт обычно от легкого до умеренного. Однако пациенты с более высоким стандартизованным значением поглощения (SUV), по-видимому, имеют значительно худшую выживаемость и более высокие показатели прогрессирования.
ОСОБЕННОСТИ ВИЗУАЛИЗАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Определение в печени мультифокальных, сливающихся узлов с периферической субкапсулярной локализации и ретракцией капсулы печени, а также наличие таргетного уплотнения при КТ с фазовым контрастированием портальной вены должно наталкивать на вероятность ЕНЕ.
Очаг поражения также можно увидеть на Т2-взвешенной и динамической МРТ с контрастным усилением. также быть видимым. Также может быть виден симптом «леденца» (сужение и окончание печеночной или воротной вены на периферии или только в пределах четко определенного гипоконтрастного очага). Однако для окончательного диагноза требуется биопсия, в частности, для исключения периферической внутрипеченочной холангиокарциномы.
Легочное поражение EHE может проявляться четырьмя основными паттернами: множественные легочные узелки, ретикулонодулярные затемнения, диффузное утолщение плевры и паренхиматозный узел/масса с плевральной инвазией, что имитирует злокачественную мезотелиому плевры. Иногда легочные узелки могут иметь окружающий ореол матового стекла, сходный по морфологии с метастазами ангиосаркомы в легкие. Пациенты с диффузным утолщением плевры и выпотом, по-видимому, имеют худший прогноз
При поражении EHE костей наиболее распространёнными локализациями являются осевой скелет и нижние конечности. Костные поражения преимущественно характеризуются плохим отграничением и лизисом кости, некоторые со склеротическим ободком в начальной стадии. Также могут встречаться поражения смешанной плотности. На МРТ очаги гипоинтенсивны на T1 и гиперинтенсивны на последовательностях T2/STIR.
Гемангиомы можно отличить от ЕНЕ на КТ, поскольку они выглядят как хорошо очерченные прозрачные поражения , содержащие округлые очаги высокой плотности, которые соответствуют утолщенным вертикальным трабекулам, смешанным с жировой тканью с низким затуханием. На МРТ большинство бессимптомных гемангиом также имеют характерные особенности визуализации и демонстрируют высокую интенсивность сигнала на Т1- и Т2-взвешенных изображениях из-за наличия жира. Однако экстраспинальные гемангиомы менее характерны и могут проявляться как неспецифические, четко очерченные остеолитические поражения без паутинообразного грубого трабекулярного рисунка. Плохо очерченный, литический рентгенологический вид ангиосаркомы кости также неспецифичен, и невозможно отличить ангиосаркому кости от ЕНЕ только с помощью визуализации.
РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТА
Радиологическая оценка прогрессии и ответа на лечение являются сложной задачей для ЕНЕ. Появление серозного выпота и медленно растущих очагов делает применение шкалы RECIST 1.1 значительно ограниченным в реальной практике. Снижение серозного выпота, уменьшение размера опухоли <30% и контроль симптомов заболевания должны быть ы обязательном порядке учтены при оценке ответа на лечение.
Симптоматическое ухудшение может не отражаться рентгенологическими изменениями, особенно при поражении легких, поэтому оценка симптомов и качества жизни являются важным компонентом оценки динамики. Предварительные данные свидетельствуют о том, что изменения SUV на ФДГ-ПЭТ/КТ и сигнал/ коэффициент диффузии (ADC) на МРТ могут помочь в оценке эффекта.
ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЕНЕ
Методом выбора лечения при подтвержденной солитарной (т.е. единичной) ЕНЕ (чаще всего в мягких тканях) является операция. Удаление опухоли следует выполнять в специализированных центрах, обладающих опытом лечения сарком.
Основной целью операции является полное удаление ЕНЕ с микроскопически отрицательными (R0) краями, ожидаемая частота излечения в таком случае до достигает 70–80%. Достоверно оценить риск прогрессироания в каждом отдельном случае не возможно. Адъювантно (послеоперационно) после операции может быть назначена лучевая терапия (ЛТ), в тех случаях, когда края резекции положительные (R1). В тех случаях, когда состояние пациента не позволяет, или радикальная операция (R0/R1) невозможна, возможно проведение радикальной лучевой терапии, или абляционные вмешательства, или изолированная перфузия конечности, в зависимости от опыта и возможностей клиники.
Учитывая потенциальную возможность излечения при радикальной операции и риск местного и/или системного прогрессирования ЕНЕ, на данном уровне знаний не рекомендуется длительная выжидательная тактика при монофокальной(солитарной, единичной) ЕНЕ. Активное наблюдение при монофокальном (солитарном) поражении следует рассматривать только для пациентов, которым не возможно выполнение радикальной операции из-за сопутствующих заболеваний или технических сложностей.
А при бессимптомных локорегионарных или системных/мультифокальных ЕНЕ активное наблюдение является первоначальным рекомендуемым вариантом тактики ведения.
Сообщалось о длительной стабилизации заболевания и даже спонтанный регрессии. Хотя активное наблюдение никогда официально не изучалось, в профильных саркомных центрах общепринято активно наблюдать бессимптомных пациентов до начала каких-либо вмешательств, включая операцию.
ЕНЕ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И КОСТЕЙ
Объем резекции следует проводить в соответствии с принципами хирургии, принятыми для сарком. При ЕНЕ мягких тканей опухоль следует резецировать единым блоком. Резекция должна охватывать биопсийный тракт, а края R0 должны быть получены путем оставления манжетки из нормальной ткани по всей поверхности опухоли, чтобы свести к минимуму риск местного рецидива. При костном поражении ЕНЕ резекция должна быть также направлена на края R0 с резекцией единым блоком пораженной кости и мягких тканей (при распространении на них).
Ампутация конечности не рекомендована для пациентов, которым с помощью комбинированного лечения возможно сохранение функциональности и качества жизни.
При ангиоцентрических опухолях питающий сосуд следует резецировать единым блоком с опухолью. Необходимость реконструкции сосудов зависит от типа сосуда (артерия или вена), локализации и наличия коллатеральных путей. После венозной резекции вена обычно реконструируется, если она изначально проходима и отсутствуют коллатеральные пути; в противном случае допускается лигирование без реконструкции. В таких ситуациях предпочтительна предоперационное проаеление лучевой терапии, чтобы избежать облучения сосудистого трансплантата. Кожно-мышечные лоскуты часто необходимы для закрытия дефекта и сосудистого трансплантата.
Роль хирургии при метастатическом поражении ЕНЕ кости неизвестна, но при отсутствии альтернативных методов, если это возможно, хирургическое вмешательство может быть вариантом лечения. Такие решения должны приниматься индивидуально и учитывать характер прогрессирования опухоли, риск перелома, локализацию и количество других очагов, симптомы заболевания и доступность альтернативных локальных методов лечения, таких как изолированная перфузия, процедуры аблации и/или ЛТ.
ЕНЕ ПЕЧЕНИ
При лечении ЕНЕ печени следует учитывать анатомическое расположение очага, его размер, в принципе количество очагов, наличие сосудистой инвазии и внепеченочной распространенности.
В настоящее время при ЕНЕ печени операция считается методом выбора при стабильном/медленно прогрессирующем унифокальном (т.е. солитарном) или ограниченном локо-регионарном заболевании, если она технически выполнима. Целью является полная резекция опухоли с R0 краями. Согласно ограниченному количеству доступной литературы, резекция приводит к излечению не менее чем у 50% пациентов. Однако ни одно из исследований не содержало информации о темпах роста заболевания до операции.
У пациентов с нерезектабельной ЕНЕ печени и отсутствием внепеченочной распространенности пересадка печени обеспечивает как краткосрочные, так и долгосрочные результаты, сопоставимые с пациентами с другими показаниями к пересадке печени. В частности, пересадка печени была ассоциирована с 5-летней выживаемостью, превышающей 50%. Как и в отношении данных, доступных при резекций печени, ни одно из исследований не предоставляло информации о темпах роста заболевания до пересадки…. Так как хорошо известно, что мультифокальная ЕНЕ печени может долгое время сохранять стабилизацию в течение многих лет без активного лечения… Другими словами…не известно, повлияла ли сама пересадка печени, или все дело в самой опухоли..? С учетом имеющихся в современной литературе данных, можно (!) предложить, что пересадка печени возможна как метод лечения пациентов с нерезектабельной ЕНЕ печени…. Важно (!), пациентам, у которых развилась печеночная недостаточность ввиду ЕНЕ печени, но которые в целом находятся в хорошем состоянии, рекомендовано выполнение пересадки печени…с ожидаемой хорошей выживаемостью...
Медиана выживаемости после пересадки печени в исследовании с участием 149 пациентов составила 7,6 года… (опять же, смотрим выше – связано ли это с самой операцией или с биологией опухоли...