Strauss SJ, Frezza AM, Abecassis N, Bajpai J, Bauer S, Biagini R, Bielack S, Blay JY, Bolle S, Bonvalot S, Boukovinas I, Bovee JVMG, Boye K, Brennan B, Brodowicz T, Buonadonna A, de Álava E, Dei Tos AP, Garcia Del Muro X, Dufresne A, Eriksson M, Fagioli F, Fedenko A, Ferraresi V, Ferrari A, Gaspar N, Gasperoni S, Gelderblom H, Gouin F, Grignani G, Gronchi A, Haas R, Hassan AB, Hecker-Nolting S, Hindi N, Hohenberger P, Joensuu H, Jones RL, Jungels C, Jutte P, Kager L, Kasper B, Kawai A, Kopeckova K, Krákorová DA, Le Cesne A, Le Grange F, Legius E, Leithner A, López Pousa A, Martin-Broto J, Merimsky O, Messiou C, Miah AB, Mir O, Montemurro M, Morland B, Morosi C, Palmerini E, Pantaleo MA, Piana R, Piperno-Neumann S, Reichardt P, Rutkowski P, Safwat AA, Sangalli C, Sbaraglia M, Scheipl S, Schöffski P, Sleijfer S, Strauss D, Sundby Hall K, Trama A, Unk M, van de Sande MAJ, van der Graaf WTA, van Houdt WJ, Frebourg T, Ladenstein R, Casali PG, Stacchiotti S; ESMO Guidelines Committee, EURACAN, GENTURIS and ERN PaedCan. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1520-1536. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1995. Epub 2021 Sep 6. PMID: 34500044.
Автор: Фалкина П.А.
Редактор: Тарарыкова А.А.
В сентябре 2021 года в журнале Annals of Oncology вышли обновленные клинические рекомендации ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan по диагностике и лечению костных сарком. В комментариях к данным рекомендациям авторы отмечают, что за прошедший̆ период изменений в лечении данной группы заболеваний произошло крайне мало, по сравнению с предыдущими рекомендациями 2018г, и актуальным является проведение новых исследований в этой области. В начале рекомендаций приводятся статистические данные по распространенности различных типов костных сарком, а также выделяются новые группы опухолей: круглоклеточные саркомы со слияниями EWSR1 non-ETS, саркомы с CIC-перестройкой и саркомы с BCOR-перестройками, не относящиеся к саркоме Юинга (СЮ) и появившиеся в новой классификации ВОЗ 2020 года.
Изменения, касающиеся диагностики связаны с методами визуализации: ранее МРТ-исследование рекомендовалось для диагностики опухолей̆ конечностей̆, а КТ- для опухолей̆ туловища, головы и шеи, сейчас же основным методом лучевой̆ диагностики для опухолей̆ всех локализаций является МРТ, а КТ-дополнительным методом. Для определения стадии и, соответственно, распространённости заболевания должна проводиться сцинтиграфия костей и КТ органов грудной клетки. МРТ всего тела, ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ все чаще используются для выявления или исключения метастазов в кости и костный мозг.
Все пациенты с подозрением на первичное опухолевое поражение кости должны быть направлены в референс-центр по саркомам. Детей и подростков следует направлять в центры, которые, кроме того, обладают опытом ведения данной возрастной подгруппы пациентов.
Биопсия опухоли должна выполняться либо хирургической бригадой онкоортопедов, которая будет выполнять окончательную резекцию опухоли, либо специализированным интервенционным радиологом только после обсуждения с оперирующим хирургом. Как и в предыдущих рекомендациях, указано, что при выполнении биопсий необходимо выполнять маркировку биопсийного тракта для удаления его при последующем хирургическом лечении с целью минимизации риска местного рецидива. При агрессивных и злокачественных опухолях костей биопсийный тракт и каналы, через которые были установлены дренажи, следует считать потенциально контаминированными и впоследствии удалять вместе с резецированной опухолью, чтобы свести к минимуму риск местного рецидива.
В случае поражения позвоночника следует избегать ламинэктомии или декомпрессии, за исключением тех случаев, когда это необходимо для снижения компрессии спинного мозга, и при подозрении на опухоль кости необходимо проводить забор ткани.
Гистологическое заключение должно выставляться согласно новой классификации ВОЗ 2020 года с обязательным подтверждением в референсном центре по изучению сарком. Само заключение должно интерпретироваться опытным специалистом по опухолям костей в сотрудничестве с радиологом и обсуждаться в междисциплинарном консилиуме.
В настоящем обзоре мы кратко рассмотрим изменения относительно рекомендаций 2018 года отдельно для каждого заболевания.
Остеосаркома (ОС)
Выделены показания для определения мутации TP53 у пациентов с остеосаркомой:
1) Возраст до 46 лет и наличие хотя бы одного родственника первой или второй степени родства с TP53 - ассоциированной опухолью (рак молочной железы, саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль центральной нервной системы, адренокортикальная карцинома) в возрасте до 56 лет.
2) Наличие другой TP53-ассоциированной опухоли, первая из которых возникла до 46 лет, независимо от семейного анамнеза. Показания основаны на рекомендациях 2020 года, касающихся синдрома Ли-Фраумени и других TP53-ассоциированных синдромов (1).
Рекомендуется определение MDM2 амплификации для дифференциальной диагностики между классической остеосаркомой и параостальной ОС с низкодифференцированным компонентом, частота встречаемости в которой данной мутации составляет >85%.
В рекомендациях не приводится данных о влиянии предоперационной ХТ на общую выживаемость, но, ссылаясь на крупное исследование EURAMOS-1, авторы отмечают, что проведение предоперационной ХТ позволяет определить степень лекарственного патоморфоза, необходимый для оценки прогноза заболевания, а также сохранный объем хирургического лечения. Несмотря на сложность, имеется возможность использования метотрексата в комбинации с цисплатином и доксорубицином у пациентов до 40 лет после плохого ответа на первую линию химиотерапии. В EURAMOS-1 при сравнении эффективности послеоперационных режимов MAP и MAPIE у пациентов младше 40 лет, метотрексат применялся в дозировке 12г/м2. (2)
Отмечено, что вне клинических исследований не рекомендовано применение пегилированного интерферона-a2b в дополнение к MAP у пациентов с хорошим ответом на НАПХТ, предоперационное использование золедроновой кислоты у первичных пациентов, а также использование комбинации ифосфамида и этопозида у пациентов с плохим ответом на НАПХТ.
На данный момент существует небольшое количество данных о применении мурамил трипептида фосфатидилэтаноламина (MTP-PE) в терапии остеосаркомы. MTP-PE - это иммуномодулирующий препарат, направленный на активацию опухоль-ассоциированных макрофагов. В статье 2008 года, на которую ссылаются авторы рекомендаций, исследуют добавление MTP-PE к трехкомпонентной и четырехкомпонентной схемам ПХТ, что увеличило 6-месячную общую выживаемость с 70% до 78%. Сейчас использование MTP-PE разрешено к использованию в Европе у пациентов младше 30 лет в адъювантной терапии. Известно, что мурамил трипептид не влияет на общую выживаемость и его применение остается дискутабельным.
Также в рекомендациях появились данные 2 фазы мультицентрового исследования CABONE о применении кабозантиниба (ингибитора MET и VEGFR2) в лечении распространенных остеосарком и саркомы Юинга. В исследование, проведенное с 2015 по 2018 год, было включено 90 пациентов: взрослые и дети от 12 лет (для оценки эффективности был доступен 81 случай: 39 пациентов с СЮ и 42 с ОС). Медиана времени наблюдения составила 31,3 месяца для пациентов с СЮ и 31,1 месяц для пациентов с ОС. Были показаны результаты в виде 17% ЧОО (во всех случаях- частичный ответ) и 33% 6-месячного времени без прогрессирования для остеосаркомы и 26% ЧОО (во всех случаях- так же частичный ответ) для саркомы Юинга). Нежелательным явлениями 3-4 степени при применении кабозантиниба стали гипофосфатемия, повышение уровня АСТ, ладонно-подошвенный синдром, пневмоторакс и нейтропения. (3)
Есть данные нескольких исследований, посвященных эффективности мультикиназного ингибитора регорафениба в лечении остеосаркомы. Во 2 фазу исследования SARC024 было включено 42 пациента со средним возрастом 37 лет с метастатической остеосаркомой, получивших хотя бы одну линию химиотерапии.
Конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования, которая составила 3,6 месяцев в группе регорафениба и 1,7 месяцев в группе плацебо. Не выявлено влияния регорафениба на увеличение общей выживаемости, это связано с перекрестным дизайном исследования.
Саркома Юинга (СЮ)
Обязательным стало выполнение молекулярного генетического исследования для дифференцировки с другими круглоклеточными саркомами.
В связи с тем, что некоторые исследования показали низкую встречаемость метастазов в костный мозг у пациентов с локализованным заболеванием и негативном ПЭТ-исследовании теперь не обязательно выполнять биопсию костного мозга при отсутствии показаний [4].
По данным исследования 2020 года было показано преимущество схемы VAC/IE с укороченными интервалами в качестве терапии первой линии для пациентов с диссеминированной саркомой Юинга по сравнению со схемой VIDE [5].
Как ранее было указано, круглоклеточные саркомы со слиянием EWSR1 non-ETS, саркомы с CIC-перестройкой и саркомы с BCOR-перестройками выделены в отдельную группу заболеваний, для которой пока нет единого мнения следует ли их лечить по принципам саркомы Юинга или высокозлокачественных мягкотканных сарком. На основани данных низкой степени доказательности авторы рекомендуют лечение с использованием схем с антрациклинами и алкилирующими агентами и проведение клинических исследований.
Хондросаркома
Молекулярно-генетическое исследование мутаций IDH1 и IDH2 не являются необходимыми, а мезенхимальная хондросаркома отличается слиянием HEY1 и NCOA2 генов.
Высокодозная лучевая терапия рекомендована для лечения хондросарком основания черепа с учетом высокого уровня контроля заболевания.
В настоящее время проводятся проспективные исследования по использованию иммунотерапии и ингибиторов IDH1.
Хордома
Рекомендуется оценка ядерной экспрессии брахиури - маркера хордомы, который может пропадать в дедифференцированном компоненте опухоли, но присутствует в низкодифференцированных опухолях. Отмечено, что для низкодифференцированной хордомы также характерна потеря INI1, обычно ассоциированная с делецией SMARCB1.
Так же, как и в рекомендациях 2018 года не рекомендуется выполнение биопсии опухоли основания черепа и верхних шейных отделах позвоночника при недостаточно безопасном доступе, в данном случае возможно выполнение резекции с краями R1 с последующим проведением адъювантной лучевой терапии. Для неоперабельных опухолей применяется только лучевая терапия без циторедуктивной операции. В отличие от предыдущих рекомендаций, допускается выполнение предоперационной ЛТ с добавлением послеоперационного буста.
Описаны особенности хирургического лечения при опухолях крестца: в случае поражений, возникающих на уровне S4 и ниже рекомендуется хирургическое лечение, в случае поражения на уровне S3 и выше всегда должны обсуждаться другие варианты лечения с учетом возможных неврологических последствий.
Допускается использование РЧА и криотерапии при олигометастатическом заболевании и в лечении местных рецидивов. Химиотерапия не рекомендована, однако авторами приводятся исследования эффективности применения иматиниба и сорафениба в лечении распространенных хордом.
Также есть предварительные данные об активности ингибиторов EGFR для классической хордомы и ингибиторов EZH2 для INI1-негативной низкодифференцированной хордомы.
Гигантоклеточная опухоль (ГКО)
В связи с тем, что и для классической и для злокачественной ГКО характерна мутация в гене H3F3A и экспрессия белка G34W, в новых рекомендациях предлагается возможность использования этих маркеров для дифференциальной диагностики с гигантоклеточным вариантом остеосаркомы.
Предпочтительными вариантами хирургического лечения являются экскохлеация и en-bloc резекция. При выборе вмешательства необходимо учитывать вероятность возникновения местного рецидива и отдаленные функциональные результаты.
Основным препаратом в лекарственной терапии гигантоклеточной опухоли кости остается деносумаб - моноклональное антитело к рецептору RANK-лиганда, однако до сих пор является актуальным вопрос применения деносумаба в педоперационном лечении резектабельых опухолей, а также продолжительность терапии. В одном из исследований, на которые ссылаются авторы рекомендаций, сравнивалось использование коротких курсов (из трех и менее введений деносумаба) и курсов из более чем трех введений. Не было показано достоверных различий в клинической эффективности, гистологических изменениях и риске возникновения местного рецидива для этих двух режимов [6]. Отдельного исследования требует такое осложнение терапии деносумабом как остенекроз челюсти и возможность возобновления лечения после купирования данного осложнения.
1. Frebourg T, Bajalica Lagercrantz S, Oliveira C et al. European Reference Network GENTURIS. Guidelines for the Li-Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet. 2020, 28, 1379-1386.
2. Whelan J.S. Bielack S.S. Marina N. et al. EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Ann Oncol. 2015; 26: 407-41
3. Italiano A, Mir O, Mathoulin-Pelissier S, et al. Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):446-455
4. An evaluation of [F-18]-fluorodeoxy-D-glucose positron emission tomography, bone scan, and bone marrow aspiration/biopsy as staging investigations in Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60: 1113-1117
5. Comparison of two chemotherapy regimens in Ewing sarcoma (ES): overall and subgroup results of the Euro Ewing 2012 randomized trial (EE2012). J Clin Oncol. 2020; 38: 11500
6. Hindiskere S. Errani C. Doddarangappa S.et al. Is a short-course of preoperative denosumab as effective as prolonged therapy for giant cell tumor of bone?. Clin Orthop Relat Res. 2020; 478: 2522-2533